毕业论文：铂及铂镍催化剂对α-酮酯的不对称氢化研究

毕业设计（论文）
题目:铂及铂镍催化剂对α-酮酯的不对称氢化研究

学 院 化 工 学 院
专 业 化 学 工 程 与 工 艺
届 别 2012 届

铂及铂镍催化剂对α-酮酯的不对称氢化研究
摘要
本论文采用浸渍法制备了γ- Al2O3 负载的铂催化剂以及铂镍双金属催化剂（铂负载在 γ- Al2O3 形成铂催化剂，铂镍负载在 γ- Al2O3 形成铂镍催化剂），催化剂经烘干、焙烧、还原，用辛可尼丁原位修饰，在高压釜中对手性药物中间体2-氧-4-苯基丁酸乙酯( EOPB)进行不对称加氢反应。以产物（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯( (R)-EHPB)的转化率(conv. %)和光学选择性(e.e. %)作为催化剂性能的考察标准。在对铂催化剂性能进行研究时，主要考察了反应时间、溶剂和修饰剂用量、氢压以及还原温度因素。在最优条件下，反应得到的最高e.e. 达76.2%，转化率为98.0%。同时在铂催化剂上引入第二金属镍制备铂镍双金属，系统考察了不同镍前驱体、铂镍负载量比、浸渍顺序、还原温度和溶剂等因素对铂镍双金属催化剂的影响。相同条件下，通过与铂催化剂比较，发现镍的引入，体系获得的加氢转化率和对映选择性均有所下降。
关键词:Pt/γ- Al2O3；（R）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯；辛可尼丁；多相催化


Enantioselective Hydrogenation of α-ketoesters on Pt and Pt/Ni Bimetallic Catalysts
Abstract
We study Pt and Pt/Ni bimetallic catalysts which are preparared by immersion method in this dissertation.（Pt catalyst is platinum supported on γ- Al2O3 , Pt/Ni bimetallic catalysts is platinum and Nickel supported on γ- Al2O3）, Catalyst via drying ,
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2-氧-4-苯基丁酸乙酯催化加氢性能 16
3.2.1 溶剂影响 17
3.2.2 浸渍量的比较 17
3.2.3 还原温度的比较 18
3.2.4 浸渍顺序的考察 18
第 4 章 结论和展望 20
参考文献 22
致谢 24
附录 25

第 1 章 前言
1.1 手性与药物中间体
手性药物中间体的合成是一个具有高附加值的产业，技术含量较高，利用手性催化进行手性药物中间体的不对称催化合成是高效、经济的途径之一。在20世纪60年代，欧洲曾出现过一种以外消旋体形式出售的药物，叫做“反应停”的药物，因为其R构型异构体是一种镇静剂，而S构型异构体却会导致胎儿的畸型。此药物用来治疗妊娠反应时，致使出现了数以千计的畸型胎儿。

图1-1 中间体(R)-EHPB主要合成的ACEI类药物[1]

各种商业上重要的血管紧张素转化酶 (ACEI) 抑制剂都含有 (S)-高苯基丙氨酸这一结构部分，此部分是可以从不同合成砌块引入的。最有用的结构单元之一：(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 (EHPB)。由于部分ACEI 抑制剂的专利保护已经过期或即将过期，这些抑制剂的生产成本将变得尤为重要。因此开发出更有效的ACEI抑制剂关键中间体的合成方法变得倍受关注。手性α-羟基酸酯是手性药物中的一类药物含有一个共同的中间结构。因而手性α-羟基酸酯成为有机合成和药物合成的重要合成子，特别是 (R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(EHPB)，它是合成多种血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 药物的主要中间体，如依那普利、地拉普利、贝那普利、西拉普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和螺普利等。如图1-1为ACEI类药物的主要中间体(R)-EHPB可以衍生出的多种药物。
人们在很长一段时间只能从天然产物中提取单一对映体药物，或用生物酶催化方法合成。如用一般的化学方法合成得到的是外消旋体，还需经过繁琐复杂的化学拆分。不对称合成开辟了从非手性物质人工合成手性产物的新途径，而在众多的不对称合成反应中，在手性药物工业制备中最有发展前途的是不对称催化法。它具有手性增殖、高光学选择性、经济性和易于工业化等优点。

1.2不对称催化
不对称催化合成反应在医药、香料、食品添加剂和有机中间体等精细化学品的合成中起到了极其重要的作用。不对称催化分为均相催化和多相催化。
均相催化体系最早是在20世纪60年代后期出现的，匀相不对称催化目前已成为制备光学纯有机化合物的有效方法。均相催化是使用匀相络合催化剂，络合催化剂一般是组成确定、结构清楚的过渡金属络合物。金属络合物可以用作催化剂、催化剂前体，或者活性络合物中间体，在整个络合催化过程中几乎都有金属有机化合物参加并起着关键作用。随着金属有机化学的发展，发现越来越多的金属有机化合物都是潜在的络合物催化剂。应用手性配体过渡金属络合物作为催化剂选择性地合成手性化合物就是这一领域中的一个突出成就。
19世纪60年代以来，日本 Nozaki 研究小组[2]最早拉开了金属催化不对称合成的帷幕，他们以 Sciff 碱作手性配体用于铜催化的环丙烷化反应，实现了约10% 的光学选择性。人们就抓住了不对称催化反应的关键，既研究出各种新兴的金属手性配体，如DIPAMP，DIOP，BINAP，BPE和Duphos等，这些配体用于各种含双键化合物的不对称催化氢化反应中，得到了较高的催化活性和光学选择性，如手性药物 L- DOPA, (S)-萘普生不对称催化合成就已经逐步实现工业化[3]。
多相手性催化的优点有：具有操作方便、易与产物分离、可反复使用和生产成本较低等。多相催化剂相对于匀相催化剂而言，最大的一个优点就是可以回收和重复使用。不对称催化中使用多相催化剂，不仅可以降低光学纯化合物的生产成本，同时也可以免除对光学纯化合物进行的后续分离和纯化。
然而，多相不对称催化体系的影响因素也较多，导致了多相不对称催化领域中研究成功的体系还不多。金鸡纳生物碱手性修饰的负载型铂催化剂体系 (cinchona alkaloid-Pt) 就是多相不对称催化领域中研究比较成功的例子之一。在1978年 Orito[4]报道了金鸡纳生物碱修饰的铂催化剂对α-酮酸酯的不对称氢化反应。到目前为止比较成功的主要有：（1）用于β-位官能化的酮类底物不对称氢化的镍/酒石酸 (TA-NaBr-RNi ) 体系[5, 6]，光学选择性达98.6% ；(2)用于α-位官能化的酮类底物不对称氢化的铂/金鸡纳生物碱 (Pt/Cinchona Alkaloid) 体系[5]，对映体选择性可达98%；(3)用于某些潜手性碳碳双键底物不对称氢化的钯/金鸡纳生物碱 (Pd/Cinchona Alkaloid) 体系[7]，最高的对映体选择性可达94%。因此研究多相手性催化反应、开发高催化性能的手性催化剂对不对称催化的发展具有重要意义。

1.3 制备(R)- 2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的方法及研究概述
对获得 (R)-EHPB 许多化学科技工作者进行了广泛的研究，报道了大量的制备方法.。归纳起来，主要方法有以下几种：
(1)消旋体拆分法
对2-羟基-4-苯基丁酸进行拆分中，目前最常用的拆分剂有1-苯乙胺类衍生物、2-苯乙胺类衍生物以及氯霉素中间体[8]。光学纯苯乙胺类衍生物价格昂贵，很难有实用价值，氯霉素中间体比较便宜，具有一定的工业化前景。总体上说此方法需经繁琐的拆分过程后才得到不超过50% 单一手性化合物，并且消耗等当量的手性拆分剂，显然不符合“原子经济”和“绿色化学”的原则。
(2)生物化学法
此方法又可以分为生物拆分和生物催化还原两种。(1)生物拆分是利用水解酶类，如脂肪酶、酯酶、蛋白酶、酰胺酶、腈水合酶、酰化酶[16]等催化适当的外消旋衍生物，如酯的选择性水解或醇的选择性酯化进行拆分。该法需选择外消旋体底物及合适的酶，拆分的最高收率不超过50%。为将另一对映体转化为目的产物，进一步提高收率，需要对其进行消旋化和循环拆分。生物拆分方法相对化学拆分比较复杂和多样， 生物法的优点在于：反应条件温和、选择性强、副反应少，产品光学纯度高。但是该方法存在效率低、周期较长、经济性差等缺点， 其推广和应用受到了限制。(2) 生物催化还原是利用酶或微生物催化反应对底物立体选择性地将潜手性化合物转化成单一光学活性产物。它在总收率和对映选择性方面比生物拆分更有优势，副产物较少，对环境友好。但是，目前大部分生物催化还原体系的底物浓度较低，同时在催化还原过程中还需加入昂贵的辅因子NAD(P)，导致该方法的实用性较差。
(3)不对称合成
① 手性源合成
用L-薄荷醇、L-丝氨酸、(R)-β-三氯甲基-β-丙内酯、L-苹果酸[10]等作为手性源通过化学方法合成光学纯的 EHPB比较成熟可靠， 但是较长的合成路线和昂贵的手性原料让该方法的经济性和实用性较差。
② 均相的不对称催化氢化
目前比较常用合成的手性催化剂是利用手性膦配体与金属铑、钌[26]等过渡金属络合而制成的手性金属有机催化剂对2-羟基-4-苯基丁酸乙酯 (EOPB) 或者2,4-二羟基-4-苯基丁酸乙酯进行均相催化氢化。这种方法普遍能获得很高的光学选择性，但大多数均相催化剂对水和空气敏感，因而反应处理条件十分苛刻，且其手性配体和金属络合物极其昂贵。
③ 多相的不对称催化氢化
金鸡纳生物碱修饰 Pt/Al2O3 是常用的的多相催化氢化催化剂。相比之下，多相催化加氢法仅需少量的手性催化剂， 就可合成出大量的手性药物，拥有易分离可重复使用、稳定易储存，对环境友好等优点，受到人们的极大关注。1999 年，Merck 公司Sun 等[12]用10,11-二氢辛可尼丁 (DHCD) 修饰的 Pt/Al2O3 作为催化剂， 在乙酸溶剂中对 EOPB 不对称氢化，得到 91% 的光学产物，反应条件温和 (17 ℃和0.58 MPa)，且无需对催化剂进行高温高压的预处理。Bartók 等[13]在甲苯和乙酸的混合溶剂中氢化 EOPB 得到 90%～93% 的光学选择性 ……（未完，全文共24123字，当前仅显示4339字，请阅读下面提示信息。收藏《毕业论文：铂及铂镍催化剂对α-酮酯的不对称氢化研究》）