生物学与药物的“不解情缘”
——论药物研制生产背后的生物学
[引文]
难以想像,还会有两个学科之间的“关系”会比生物学与医学的“关系”更紧密;更难以想像,在即将迎来或已经迎来生物科技时代的今天,在谈到药物在谈到制药时,会有个学科,会比生物学更快地进入你的脑海映入你的眼帘。生物学,一个已经也注定要和药物“相厮相守”的学科,带给了我们有关于药物太多的联想,也见证了药物发展史上太多的奇迹。
沿着药物宏观发展的历史大道,我们可以找到很多生物学所留下印迹:几千年来的中医药,百草成,千虫炼,这都是源自自然最神圣的恩赐;上世纪初的抗生素,从小小微生物而来,却挽救了战争中千百万受伤的勇士,宽慰着病床上无数痛吟的平民;近几十年来的基因工程,不仅给制药业带来了一次前无所有的革命,也为无数被绝症折磨的患者带来了曙光。
顺着药物个体诞生的线路,或许或许可以更好地看清一个即将熠熠闪光的学科,在制药业这个大平台上的施展“拳脚功夫”。从最初的药物靶点的寻找(DNA芯片),到先导化合物的筛选(生物芯片),再到其作用机理的研究(细胞学、分子生物学、遗传学,DNA芯片)、毒理学实验,经过对先导化合物的优化(酶催化、基因工程),再到生产(酶催化,细胞工程,基因工程,发酵工程),最后成药品形成(药物载体,细胞膜知识、生理学),临
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通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物,我们称之为先导化合物。发现先导化合物首先得有一个先导化合物筛选库,它可以大致可分为三种:一,通过组合化学方法制备的化学化合物库(即传统西药),或通过生物合成制备的生物合成物库;二,天然生物活性成分(即传统中药,植物、动物、微生物、矿物);三如一些重要的内源性物质,如与疾病有关酶系的底物、受体的底物等,一些生物大分子如核酸、酶、受体等。
2.2生物芯片
从海量的物质中寻找到先导化合物,这是一个庞大的工作。传统的方法是利用动物实验来筛选。现代的生物技术为我们带来了拥有高通量、低消耗、微型化、自动化的特点的生物芯片,它正好适合这样的工作。这里的芯片上加的是细胞,通过在支持物上密集布上细胞阵列,通过观察先导物对细胞的影响,如细胞形态的改变、细胞生长的抑制和促进等来筛选。
3.作用机理的研究
3.1 作用机理研究中的生物学知识基础
为了明白筛选出的先导化合物的作用机理是什么,我们要进行相应的药理学实验。无论是从局部还是从整体来看,药理学实验都是建立在生物学基础知识之上的:对生物大分子代谢的作用,对细胞的作用,对血液、神经、肌肉的作用,对循环系统、对排泻系统、对消化系统的作用……每一个作用产生及实验的分析,其背后都有着各种生物学知识作为后盾作为基础。
3.2作用机理研究中的生物学技术
一种方法是直接检测化合物与生物大分子如受体、酶、离子通道、抗体等的结合及作用,
另一种方法是检测化合物作用于细胞后基因表达(尤其是mRNA)的变化。前者可以利用蛋白质芯片,将生物大分子如受体布列在芯片上;后者可以利用前面所诉的DNA芯片。
利用酵母菌基因芯片可以来研究抗真菌药物的作用机制[3]。首先用单个已知作用机制的抗真菌药物,例如两性霉素B、5-氟胞嘧啶处理酵母细胞,在全基因组规模上得到单个化合物对酵母的基因表达谱,然后把未知作用机制、但已表现出了抗真菌活性的化合物(主要来源于天然产物)再处理酵母细胞得到各自对酵母的基因表达谱,然后结合了数学聚类的方法从已知化合物的作用机制来推导未知化合物的作用机制
4.毒理学实验
药品生产研制过程中最复杂的事情就是它的安全性的保证。为了确保药品的安全信,往往在进行临床研究前先要在动物身上进行药物的毒理学评估。
毒理学评估通常首先在大鼠模型中进行小剂量实验,检测哺乳动物肝脏对这些药物成分的反应。如果某一药物成分作用于大鼠模型后,大鼠肝脏中的一类特殊的氧化酶(P450)[4]水平升高,那么这一药物成分在临床应用时潜在的肝毒性、剂量限制以及药物成分间相互作用等问题就要引起注意。
在研究大鼠肝脏微粒中P450的表达时,我们由联想起来了DNA芯片技术。它的独特优越性使得我们能够快速的分析出成千上万个基因产物(mRNA)表达谱的变化,应用于化学成分有关的肝毒性及其代谢相关的171个基因产物的表达谱的研究,大大减轻数据分析的负担。
先导化合物的优化
5.1 先导化合物筛选出来后,结合药物靶标,我们可以通过生物方法优化这些先导化合物,以改善其性能,或者寻找其他类似的药物。
5.2半合成抗生素中的酶因素
抗生素的诞生曾是医药界的一大革命,其在临床上应用广泛,但也带来了一个严重的问题,就是病菌对抗生素的抗药性急剧增加。除了防止临床上抗生素的滥用外,我们还可以改变抗生素的结构,合成一种新的抗生素,这样就可以减少细菌抗药性的影响,这成为半合成抗生素。
青霉素可以通过青霉素酰化酶生产6-APA,6-APA作为半合成青霉素的中间物具有十分重要的价值。
青霉素酰化酶
青霉素 羧酸 + 6-APA [5]
6.药物的生产
6.1药物生产工具背后的生物学
现代生物制药的生产方式较传统的化学合成制药有了很大的改变,首先是生产工具的改变。得益于基因工程、细胞工程、酶工程的发展,发酵工程在生物制药中应用广泛,通过培养相应的微生物可以很方便地生产出各种生物药物。
6.2药物生产效率背后的生物学
普通化学合成药物的缺点是副产物多、效率低、产生污染,并且耗能。生物酶具有单一性、高效性,应用到药物合成中来不仅提高了生产的效率,降低能耗,还保护了环境。
多巴是帕金森综合症的治疗药物。利用酪氨酸酶的催化,以普通有机化合原料就可以合成具有生物活性的多巴。
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