论文：解决人口问题的“核武器”—避孕疫苗

解决人口问题的“核武器”——避孕疫苗

【摘要】近一个世纪世界人口激增，寻找有效解决人口问题的方法迫在眉睫。本文对近几年来备受关注的避孕疫苗主要包括抗激素、抗卵细胞透明带和抗精子疫苗的作用机理，有效性和研究发展作一综述。在研究过程，靶抗原的选择及其靶标特异性的提高，并且如何通过一些列手段增强疫苗的免疫原性，从而引起更加有效的免疫应答成为了研究的重点。一系列实验证明，避孕疫苗有相当的避孕效果，但依旧存在着诸多问题需要探讨。
【关键词】避孕疫苗; 靶抗原; 抗激素疫苗; 有效性

当今世界，人口问题已经成为重中之重，而作为人口大国的中国，更是面临着严峻的人口问题。怎样有效控制人口数量成为了困扰着几代人的问题。现有的避孕技术和方法都不同程度上存在着使用不方便、效率不高或者有不良副作用的问题，不能满足计划生育[12]的要求。避孕疫苗具有长效、安全、使用方便、可逆、群众易于接受等优点，是值得进一步研究的避孕方法。
避孕疫苗的基本原理[4]就是应用机体自身的免疫防御机制来产生一个对抗计划外妊娠的反应，具体地说，就是使用生殖过程中有关的抗原成分制成避孕疫苗（Contraceptive-vaccine），诱导受者产生相应的体液或细胞免疫应答，从而阻抑受孕。避孕疫苗的研究已有百年历史，1899年Landstemer与Metchuikof分别证明精
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G的化学结构、理化性质和生物活性基团已基本清楚，有利于分析和应用。5、HCG可从孕妇尿中大量提取获得，小规模实验所需的抗原用量相对于精子抗原容易解决。
HCG疫苗有两种形式，一种为HCGβ亚单位疫苗，简称βHCG疫苗；另一种为HCG-β亚单位的C末端肽疫苗，即HCG-CTP疫苗。前者除了HCG分子中与促甲状腺激素TSH、促卵泡激素及促黄体α激素LH有相似结构的α亚单位，后者则在此基础上，进一步去除了HCG的α亚单位中与LH的α亚单位相似的结构部分，成为HCG所独有的特异肽。HCG虽非母体正常成分，但其抗原性极弱，一般认为人体对它有免疫耐受性，一些学者认为这可能与不同个体的遗传性MHCHLA类型不同有关。由于疫苗抗原进入机体诱发免疫应答，起始步骤必须是抗原进入到抗原呈递细胞如巨噬细胞中，与细胞内的MHC 分子结合后方能被Th淋巴细胞识别结合，进而激发B细胞等产生包括抗体生成在内的免疫应答。可能某些个体的MHC类型分子不能与HCG结合，因而不能启动免疫应答，造成无效的结果。因此，有些学者研究在HCG疫苗上联结一种可以有效地与各种MHC结合的载体，以促进Th细胞的识别，增强免疫原性，提高免疫效率。目前常用载体有白喉类毒素DT、破伤风类毒素TT、霍乱类毒素CT等，也有用绵羊黄体生α β成素OLH的亚单位与HCG结合为异物二聚体HCG分子，而后再与类毒素偶联制成疫苗，增强其免疫原性。将上述两种形式的疫苗置于一种可生物降解的多聚体微球中，经肌肉注射，具有体内缓释作用。
WHO目前主张使用HCG-CTP疫苗[5]，认为它是HCG独有的成分，使用安全。值得注意的是，无论哪一种形式的疫苗，其效果均与抗体水平有关，一旦抗体水平下降，就必须追加免疫才能维持避孕效果。因而对疫苗制备或免疫方法的改进，尚需作大量研究工作。
如今，HCG避孕疫苗已经进入临床试验阶段，但距离临床应用还有一段时间。因为传统的HCG避孕疫苗还存在以下几个问题需要研究解决：1、免疫效果个体差异大。2、由于外源性载体蛋白自身的免疫原性，将刺激机体产生抗载体抗原表位的抗体，这将影响针对靶抗原表位抗体的产β生。这种载体介导的表位抑制效应导致HCG避孕疫苗抗生育效果不完全。对于HCG免疫避孕制剂来说，安全性问题已解决，现在的问题主要是在保持其特异性的基础上提高免疫效果，这可以从改变免疫原的组成和免疫方法等不同途径加以发掘探讨。
这些研究成果虽然不成熟，但仍旧给研究者们很大的鼓舞，相信这个工作能够继续进行下去。
1．2其他激素疫苗
主要有两种，促性腺激素释放激素GnRH和促卵泡激素FSH。对于前者它可促使垂体合成释放一些激素，以刺激精子的生成。以此激素作为男性避孕疫苗，其结果可抑制精子生成，从而达到避孕的目的，但伴随而来的是睾酮 水平降低，性欲缺乏，需补充外源睾酮加以调节，这是正常人所不易接受的。想反的，FSH作为疫苗最大的优点是不影响睾酮水平，因此不影响性欲。然而，由于FSH与LH及TSH具有同的亚单位，抗完整的FSH抗体是否与LH和TSH发生交叉免疫反应尚待进一步研究。
FSH受体（FSHR）疫苗：人FSHR则由695个氨基酸组成:N端17个氨基酸为疏水性信号肽;紧接着信号肽的是349个氨基酸组成的亲水性结构区,构成FSHR的胞外区;接着是264个氨基酸构成的跨膜区,由7个跨α膜的螺旋组成;胞内区是65个氨基酸组成的C末端FSHR模式图表明,膜外区由亮氨酸-精氨βα酸-精氨酸序列构成的交替片层和螺旋结构组成,跨膜区为典型的7折结构,由7个徘徊式穿越细胞膜的疏水段组成,其间以细胞内环和细胞外环相连[14]。Fan[3]等报道了FSHR与FSH复合物的晶体结构模型图2。

阐述了FSH上与FSH结合的区域，作者说明 FSHR上N端半胱氨酸簇以及 LRRs 亮氨酸富集区共同决定了FSHR结合区，并阐述了N端多段肽片段是 FSHR上的特异性结合区。FSHR疫苗是通过受体抗体结合FSHR间接封闭 FSH的生物学功能，抑制精子的生成达到避孕的目的。FSHR疫苗包括全长片段和多肽片段的疫苗FSHR全长克隆免疫实验似乎结果都不太理想。梁[15]等克隆表达了 FSHR-谷胱甘肽转硫酶FSHR-GST融合蛋白作为免疫原免疫雄性小鼠和家兔，观察发现免疫动物均产生免疫应答，免疫后的雄性小鼠仍具生育能力。也有其他相关实验结果均发现FSHR全长免疫对雄性动物无抗生育能力。由于FSHR全长片段疫苗的实验结果不理想 ,有学者进行了FSHR多肽片段疫苗的研究，另外考虑到 FSH、LH、TSH和CG都属于糖蛋白激素家族，其受体为G2蛋白偶联受体，为了避免FSHR与其他糖蛋白激素发生交叉免疫反应，所以后来预测了FSHR的胞外区结合位点。通过实验方法的改进，实验产生的抗体免疫活性以及 ……（未完，全文共7317字，当前仅显示2569字，请阅读下面提示信息。收藏《论文：解决人口问题的“核武器”—避孕疫苗》）